一、为什么需要ctDNA：部分患者拿不到组织标本
分子检测是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者实现精准治疗的前提。但在临床实践中，有一部分患者由于肿瘤组织过于微小、样本量不足或取材困难等原因，无法通过组织DNA检测明确EGFR突变状态，从而丧失了接受EGFR-TKI标准治疗的机会。血液ctDNA检测能否代替组织检测，作为靶向治疗的依据？
二、BENEFIT研究：ctDNA指导一线靶向治疗的第一份证据
2009年，王洁教授牵头的全球首个前瞻性多中心临床研究（BENEFIT研究）给出了答案：188例确诊晚期肺腺癌的患者中，ctDNA-EGFR阳性者入组接受吉非替尼治疗，客观缓解率（ORR）达72.1%，中位无进展生存期（PFS）9.5个月，与既往基于组织EGFR突变的IPASS研究（PFS 9.5个月）、WJTOG研究（PFS 9.2个月）结果一致，奠定了ctDNA突变检测对肺癌一线靶向治疗的直接指导价值，为无创分子分型的临床应用提供了循证医学证据。
但BENEFIT研究入组的都是病理确诊的晚期肺腺癌患者。如果完全取不到组织、仅有肺癌的临床诊断，还能不能用ctDNA检测结果作为治疗依据？
三、CHALLENGE研究：为仅有临床诊断的患者而设计
2017年，王洁教授发起了前瞻性、全国多中心、开放标签、单臂II期临床研究——CHALLENGE研究，自2017年7月1日启动。
研究的主要入组标准包括：经影像学诊断为晚期周围型肺癌、因各种原因无法获取病理诊断；经Super-ARMS、ddPCR和NGS三种方式同时检测后，任一方式检出血液ctDNA的EGFR敏感突变（19del和/或21 L858R）阳性；年龄≥18岁、ECOG评分0-3分、有可测量病灶。入组患者给予埃克替尼（商品名凯美纳）125mg每日三次口服，直到疾病进展或不耐受。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、DCR和OS。
四、研究结果：ORR 52.6%，中位PFS 10.3个月
研究总计筛选患者391例，经三种方式检测后，其中140例检测到EGFR敏感突变，最终116例晚期肺癌患者入组接受埃克替尼治疗。
结果显示：ctDNA EGFR突变指导的一线埃克替尼治疗，ORR为52.6%，疾病控制率（DCR）为84.5%，中位PFS为10.3个月，中位OS为23.2个月。
研究者所在中心的资料显示，本中心筛选27例、入组4例，其中1例PR、2例SD、1例PD，PFS分别为1个月、8个月、10个月和12个月。
CHALLENGE研究首次将血液ctDNA检测EGFR突变用于无病理诊断患者，作为治疗决策指导，提供了临床依据。对这类患者一线应用埃克替尼治疗的临床疗效并不劣于基于标准组织病理检测的分子分型人群，且安全性良好。
五、与CONVINCE研究的对比：为什么数据略有差异
本项研究的ORR和中位OS略逊于埃克替尼的III期注册临床研究CONVINCE研究（ORR 52.6% vs 64.8%；中位OS 23.2 vs 30.5个月；中位PFS 10.3 vs 11.2个月），主要原因可能是：
1. 纳入患者的基线条件较差，包括ECOG PS评分更差（2-4分占9.5% vs 4.7%）、70岁及以上占比更高（年龄≥70岁占37.9%）、脑转移比例更高（31.9% vs 27.7%）；
2. EGFR L858R突变（56.0% vs 45.9%）患者比例也更高；
3. 病理诊断状态未知，可能纳入了肺腺癌以外的预后较差的病理类型。
六、给读者的提示
这项研究为真实世界中无法获取病理诊断的晚期肺癌患者的诊疗提供了重要临床研究数据。在无法获取病理诊断时，液体活检的分子诊断也可以作为临床决策制定和精准治疗选择的依据，使得更多患者获得精准治疗的机会。本文为专业综述整理，不能替代诊疗意见；EGFR-TKI等靶向药物的选择与调整应由主治医生结合基因检测结果综合判断，患者不宜自行用药。
